Role et mecanismes d'action du recepteur AT2 de l'angiotensine II dans la differenciation neuronale (French text)

L'activation du récepteur AT₂ de l'angiotensine II (Ang II) est associée à différentes réponses cellulaires dont l'inhibition de prolifération, le contrôle de l'apoptose et l'induction de la différenciation. Au cours du développement, le récepteur AT₂ est fortement présent dans les tissus fœtaux mais son expression chute drastiquement, quelques heures après la naissance. Chez l'adulte, seulement quelques tissus expriment ce récepteur (cellules glomérulées de la surrénale, utérus, cellules granulosa de l'ovaire et certaines zones du cerveau) mais sa ré-expression peut être observée au cours de certaines conditions pathologiques (défaillance cardiaque ou rénale, dommages tissulaires, lésions du système nerveux central). Ces observations suggèrent que le récepteur AT₂ joue un rôle important au cours du développement, dans les processus de réponses aux blessures et dans les mécanismes d'adaptation.; Dans les cellules NG108-15, l'activation du récepteur AT ₂ par l'Ang II induit la différenciation neuronale (Laflamme et al. 1996). Puisque les cibles intracellulaires du récepteur AT₂ sont peu connues, le but de nos études était de déterminer les mécanismes d'action associés à son activation dans l'induction de l'élongation des neurites. Le récepteur AT₂ n'est couplé à aucun des seconds messagers classiques (AMPc, production d'InsPs, Ca2+). Les effets connus du récepteur AT₂ sont une augmentation ou une diminution des niveaux de monoxyde d'azote (NO) et de GMPc et, selon les modèles cellulaires et les conditions de culture utilisés, il peut activer ou inhiber les phosphatases et les p42/p44mapk en plus de modifier l'excitabilité membranaire (inhibition des courants calciques et activation des canaux potassiques). Dans les cellules NG108-15, nous avons trouvé que l'activation du récepteur AT₂ par l'Ang II induit l'activation des p42/p44 mapk par un mécanisme indépendant de la petite protéine G p21ras, un processus essentiel à l'induction de l'élongation des neurites (Gendron et al. 1999). Les travaux présentés dans le cadre de cette thèse montrent que la production de NO, suite à l'activation du récepteur AT₂ par l'Ang II, est impliquée dans l'induction de la différenciation neuronale. Nous avons en effet observé que l'Ang II, par un mécanisme dépendant des protéines Gα_i, mène à une augmentation rapide des niveaux intracellulaires de GMPc, un second messager impliqué dans l'élongation et dans le branchement neuritique des cellules NG108-15. Bien que cette voie est essentielle à la différenciation neuronale, nous avons trouvé qu'elle n'est pas impliquée dans l'activation des p42/p44 mapk.; L'activation des p42/p44mapk par l'Ang II, qui est Ras- et NO-indépendante, est plutôt induite par une voie alternative impliquant les protéines Rap1 et B-Raf. L'application d'Ang II dans les cellules NG108-15 mène en effet à l'activation rapide de Rap1 (1–5 min) et de B-Raf (5–15 min), événement essentiel à la fois pour l'activation des p42/p44mapk et pour l'induction de la différenciation des cellules NG108-15. Finaleme...