Optimisation de constantes metaboliques pour developper des modeles toxicocinetiques a base physiologique chez l'humain: Etude de quatre solvants (French text)

Dans tout modèle toxicocinétique à base physiologique (TCBP), les paramètres les plus difficiles à déterminer sont les constantes métaboliques de capacité (vitesse maximale: Vmax) et d'affinité (constante de Michaëlis-Menten: Km) propres aux systèmes enzymatiques de biotransformation. Le but général de la présente recherche était d'étudier, de façon critique, différentes approches méthodologiques en vue de déterminer des paramètres métaboliques qui pourraient être incorporés dans des modèles TCBP humains pour chacun des quatre solvants: toluène (TOL) , xylène (XYL), styrène (STY) et méthylchloroforme (MC). La recherche a consisté (1) à déterminer, à l'aide de méthodes in vitro et in vivo, des constantes métaboliques qui pourraient être incorporées dans des modèles TCBP valides chez l'humain, en faisant appel à l'une ou l'autre de deux approches exploitant toutes deux les données animales: (a) approche allométrique et (b) approche du parallélogramme; (2) à établir, en se basant sur des données expérimentales humaines, quelle approche: (a) ou (b) permettait d'obtenir les constantes métaboliques qui simulent le mieux le devenir métabolique des quatre solvants chez l'humain.; Dans la première partie de l'étude, il est ressorti de façon générale que l'une et l'autre approche n'étaient pas équivalentes quant à leur capacité à générer des constantes métaboliques. Il s'avère que l'approche du parallélogramme est définitivement inférieure à l'approche allométrique pour la détermination des valeurs des constantes métaboliques du toluène et du styrène. Le cas du méthylchloroforme n'est pas étonnant, puisque les résultats des études d'analyse de sensibilité du modèle TCBP montrent que le modèle est insensible à la variation induite des valeurs des constantes métaboliques. Les analyses de sensibilité conduites sur les autres solvants montrent que les modèles sont peu ou modérement sensibles aux variations des paramètres métaboliques, les modèles étant par ailleurs beaucoup plus sensibles à certains paramètres reliés à la perfusion sanguine et à la solubilité des solvants dans les tissus. Il fallait établir que les constantes dérivées avec l'approche allométrique permettaient de simuler avec succès les données expérimentales humaines obtenues sous des conditions de saturation des voies métaboliques. C'est ce qui a fait l'objet de la recherche présentée dans la deuxième partie. La simulation des données expérimentales de la littérature à l'aide des constantes métaboliques calculées selon l'approche allométrique, a permis d'obtenir des valeurs simulées très adéquates dans le cas du styrène, relativement adéquates dans le cas du xylène et moins adéquates dans le cas du toluène. Des analyses de sensibilité ont mis en évidence le fait que le maximum de sensibilité aux paramètres métaboliques se situait à la concentration d'exposition permettant d'atteindre une concentration sus-hépatique de solvant à partir de laquelle la clairance hépatique cessait de plafonner à une valeur égale à celle du débit de perfusion...