| La leucemie lymphoblastique aigue a precurseurs B est un cancer qui se developpe a partir des lymphocytes B du systeme immunitaire. C'est une maladie qui progresse tres rapidement et qui affecte essentiellement les cellules B differenciees, mais non completement developpees. Ces cellules immatures ne peuvent pas prendre en charge leurs fonctions normales et provoquent ainsi un desequilibre immunitaire. La differentiation des cellules B est un processus hautement regule qui permet la generation de cellules B matures secretrices d'anticorps. Les stades de differenciation de ces cellules sont controles par une multitude de genes qui assurent le maintien du developpement approprie. L'un des genes les plus importants qui participe a la gestion du developpement des cellules B est Pax-5 , si bien qu'une alteration de son expression peut conduire a une transformation neoplasique. Plus specifiquement, Pax-5 est connu pour son role oncogenique dans divers types de cellules et tissus. En effet, plusieurs etudes demontrent son implication chez les cancers de lymphocytes B, testiculaires et mammaires. Sous le controle de deux promoteurs alternatifs, Pax-5 peut generer simultanement deux differentes formes de proteines dans les cellules (c.-a-d. Pax-5A et Pax-5B). Toutefois, la grande majorite des articles scientifiques consacres a Pax-5 ont axe leur etude sur l'isoforme 5A sans toutefois faire de discrimination fonctionnelle avec le variant 5B. Plus recemment, des etudes de notre laboratoire ont souligne l'importance du variant Pax-5B dans la regulation de la croissance et de la mort cellulaire programmee (apoptose) des lymphocytes B humains. Bien que ces etudes montrent une association entre Pax-5B et le destin cellulaire, le mecanisme moleculaire a la base de cette regulation est encore mal connu. Le but de cette etude est donc d'elucider la signalisation intracellulaire menee par l'oncogene Pax-5B qui aboutit a la regulation de l'apoptose des cellules B. L'hypothese de recherche est basee sur le fait que nous soupconnons que Pax-5B est un facteur de transcription capable de moduler l'expression de genes impliques dans la modulation de processus biologiques importants qui regulent la survie et la mort cellulaire. En utilisant la lignee lymphocytaire REH, provenant d'une jeune fille africaine de 15 ans atteinte de leucemie lymphoblastique aigue (LLA), et par l'intermediaire d'un systeme cellulaire depourvu de l'expression de Pax-5B, nous avons evalue l'activite d'elements proteiques determinants de l'apoptose et de la survie cellulaire tels que p53, Box, Bc12, PD-1/PD-L1 ERK, Fas/FasL et AKT. A l'aide d'essais de neutralisation avec anticorps, d'immunobuvardages de type western, de PCR quantitatif et de cytometrie en flux, nous demontrons qu'une deficience en Pax-5B mene a une activation de la voie apoptotique dependante de p53. De plus, nous demontrons que ce processus apoptotique implique de facon concomitante, l'inhibition des voies de survie cellulaire regulees par les ERK1/2 et AKT. Ces resultats suggerent que Pax-5B dirige une cascade signaletique complexe qui participe a l'oncogenese des lymphocytes B cancereux. Ces etudes sont parmi les premieres a caracteriser la signalisation moleculaire responsable du developpement tumoral des lymphocytes B par l'oncogene Pax-5B. Quoique des etudes plus approfondies soient necessaires pour clarifier plus precisement son role fonctionnel en tant que facteur de transcription, coactivateur et/ou corepresseur dans ces voies signaletiques, Pax-5B demeure un candidat veridique a considerer dans la recherche et la comprehension du cancer des lymphocytes B.;MOTS CLES Pax-5, cancer, leucemie lymphoblastique aigue, lymphocytes B, Pax-5B, Pax-5A, systeme suppresseur de genes, apoptose, survie cellulaire, p53, CD95/CD95L (Fas/FasL), DAXX, PD-1/PD-L1, ERK 1/2, AKT. |
